[FH-deficient renal cell carcinoma expands the spectrum of renal papillary tumors].

Fumarate hydratase (FH)-deficient renal cell carcinoma (RCC) is a distinct entity, which shows a biallelic inactivation of the FH gene that consequently leads to FH protein expression and function loss, respectively. This alteration leads to an accumulation of the oncometabolite fumarate in the citrate cycle and various disorders of the cell balance and DNA processing. FH-deficient RCC often shows a morphologically overlapping spectrum with papillary renal cell carcinoma (type 2), whereby a typical mixture of growth patterns including tubulo-cystic, cribriform, and/or solid differentiation can be observed. A characteristic but non-specific morphological feature is prominent eosinophilic, virus-inclusion body-like nucleoli with perinucleolar halos. Tumoral immunohistochemical loss of FH expression supports the diagnosis but may be preserved in rare cases. Most FH-deficient RCCs show very aggressive biological behavior and are often metastasized at the time of diagnosis. The initial description encompassed RCC in association with the hereditary leiomyomatosis and renal cell carcinoma (HLRCC) syndrome, which also includes cutaneous and uterine leiomyomas. However, current data also show an increasing proportion of sporadic cases, so that a distinction (hereditary vs. sporadic) seems appropriate. So far, few but promising data on effective systemic therapeutic options have been reported. In summary, precise diagnosis is of great importance due to the frequent aggressive biological behavior, potential need to deviate from the therapeutic standard, and the possible indicator of a hereditary disease. Das Fumarat-Hydratase(FH)-defiziente Nierenzellkarzinom (NZK) ist eine distinkte Entität, welche eine biallelische Inaktivierung des FH-Gens zeigt, die konsekutiv mit einem Expressions- bzw. Funktionsverlust des FH-Proteins einhergeht. Diese Alteration führt zu einer Akkumulation des Onkometaboliten Fumarat im Citratzyklus und vielfältigen Störungen des Zellhaushaltes und der DNA-Prozessierung. Das FH-defiziente NZK zeigt häufig ein morphologisch überlappendes Spektrum mit papillären NZK (Typ 2), wobei typischerweise ein Wechsel verschiedener Wachstumsmuster inkl. tubulozystischer, kribriformer und/oder solider Differenzierung zu beobachten ist. Eine typische, jedoch nicht spezifische morphologische Eigenschaft sind die prominenten eosinophilen, Viruseinschlußkörperchen-artigen Nukleolen mit perinukleolärem Halo. Der immunhistochemische Verlust der FH-Expression untermauert die Diagnose, kann in seltenen Fällen jedoch erhalten sein. Zumeist zeigen FH-defiziente NZK ein sehr aggressives biologisches Verhalten mit oftmalig primärer Metastasierung bei Diagnosestellung. Die initiale Beschreibung erfolgte als NZK in Assoziation mit dem Hereditären-Leiomyomatose-und-Nierenzellkarzinom(HLRCC)-Syndrom, welches zusätzlich kutane und uterine Leiomyome umfasst. Aktuelle Daten zeigen jedoch auch einen steigenden Anteil an sporadischen Fällen, sodass eine Unterscheidung (hereditär vs. sporadisch) angemessen erscheint. Bisher sind wenige, aber vielversprechende Daten bezüglich wirksamer systemischer therapeutischer Optionen beschrieben. Zusammenfassend ist eine korrekte Diagnose aufgrund des typischerweise biologisch aggressiven Verhaltens, gegebenenfalls vom Standard abweichender therapeutischer Optionen und möglichem Indikator einer hereditären Erkrankung von großer Bedeutung.

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