Novel 4-aminoquinolines: Synthesis, inhibition of the Mycobacterium tuberculosis enoyl-acyl carrier protein reductase, antitubercular activity, SAR, and preclinical evaluation.

Animals Mice Aminoquinolines / chemical synthesis Antitubercular Agents / chemical synthesis Mycobacterium tuberculosis / drug effects NAD (+) and NADP (+) Dependent Alcohol Oxidoreductases / antagonists & inhibitors Enzyme Inhibitors / chemical synthesis Tuberculosis / drug therapy Disease Models, Animal
Antitubercular drug candidate Hit optimization In vivo activity InhA Multidrug-resistant strains Tuberculosis

Journal

European journal of medicinal chemistry
ISSN: 1768-3254
Titre abrégé: Eur J Med Chem
Pays: France
ID NLM: 0420510

Informations de publication

Date de publication:
05 Jan 2023
Historique:
received: 23 08 2022
revised: 25 10 2022
accepted: 03 11 2022
pubmed: 27 11 2022
medline: 6 12 2022
entrez: 26 11 2022
Statut: ppublish

Résumé

Herein a series of 4-aminoquinolines were synthesized in an attempt to optimize and study the structural features related to LABIO-17 biological activity, a Mycobacterium tuberculosis NADH-dependent enoyl-acyl carrier protein reductase (MtInhA) inhibitor previously identified by a virtual-ligand-screening approach. Structure-activity relationships led to novel submicromolar inhibitors of MtInhA and potent antitubercular agents. The lead compound is 87-fold more potent as enzymatic inhibitors and 32-fold more potent against M. tuberculosis H37Rv strain in comparison with LABIO-17. These molecules were also active against multidrug-resistant strains, devoid of apparent toxicity to mammalian cells and showed favorable in vitro ADME profiles. Additionally, these compounds were active in an intracellular model of tuberculosis (TB) infection, showed no genotoxicity signals, satisfactory absorption parameters and absence of in vivo acute toxicity. Finally, treatment with selected 4-aminoquinoline for two weeks produced bacteriostatic effect in a murine model of TB. Taken together, these findings indicate that this chemical class may furnish candidates for the future development of drug-sensitive and drug-resistant tuberculosis treatments.

Identifiants

DOI: 10.1016/j.ejmech.2022.114908 PMID: 36435016
pubmed: 36435016
pii: S0223-5234(22)00810-8
doi: 10.1016/j.ejmech.2022.114908
pii:
doi:

Substances chimiques

4-aminoquinoline GTE5P5L97N
Aminoquinolines 0
Antitubercular Agents 0
NAD (+) and NADP (+) Dependent Alcohol Oxidoreductases EC 1.1.1.-
Enzyme Inhibitors 0

Types de publication

Journal Article

Langues

eng

Sous-ensembles de citation

IM

Pagination

114908

Informations de copyright

Copyright © 2022 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Déclaration de conflit d'intérêts

Declaration of competing interest The authors declare that they have no known competing financial interests or personal relationships that could have appeared to influence the work reported in this paper.

Auteurs

Josiane Delgado Paz (JD)

Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil; Programa de Pós-Graduação em Biologia Celular e Molecular, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil.

Nathalia Denise de Moura Sperotto (N)

Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil.

Alessandro Silva Ramos (AS)

Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil.

Kenia Pissinate (K)

Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil.

Valnês da Silva Rodrigues Junior (V)

Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil.

Bruno Lopes Abbadi (BL)

Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil.

Ana Flávia Borsoi (AF)

Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil; Programa de Pós-Graduação em Medicina e Ciências da Saúde, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil.

Raoní Scheibler Rambo (RS)

Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil.

Ana Carolina Corso Minotto (AC)

Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil.

Adilio da Silva Dadda (A)

Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil.

Luiza Galina (L)

Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil; Programa de Pós-Graduação em Biologia Celular e Molecular, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil.

Fernanda Souza Macchi Hopf (FS)

Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil; Programa de Pós-Graduação em Biologia Celular e Molecular, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil.

Mauro Neves Muniz (MN)

Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil.

Leonardo Kras Borges Martinelli (LK)

Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil.

Candida Deves Roth (CD)

Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil.

Rodrigo Braccini Madeira Silva (RB)

Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil.

Marcia Alberton Perelló (MA)

Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil.

Alexia de Matos Czeczot (A)

Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil; Programa de Pós-Graduação em Biologia Celular e Molecular, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil.

Christiano Ev Neves (CE)

Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil; Programa de Pós-Graduação em Biologia Celular e Molecular, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil.

Lovaine Silva Duarte (LS)

Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil.

Mariana Leyser (M)

Laboratório de Imunologia e Microbiologia, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil.

Sílvia Dias de Oliveira (S)

Programa de Pós-Graduação em Biologia Celular e Molecular, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil; Laboratório de Imunologia e Microbiologia, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil.

Cristiano Valim Bizarro (CV)

Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil; Programa de Pós-Graduação em Biologia Celular e Molecular, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil.

Pablo Machado (P)

Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil; Programa de Pós-Graduação em Biologia Celular e Molecular, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil; Programa de Pós-Graduação em Medicina e Ciências da Saúde, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil. Electronic address: pablo.machado@pucrs.br.

Luiz Augusto Basso (LA)

Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil; Programa de Pós-Graduação em Biologia Celular e Molecular, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil; Programa de Pós-Graduação em Medicina e Ciências da Saúde, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil. Electronic address: luiz.basso@pucrs.br.

Articles similaires

Evaluating the efficacy of telesurgery with dual console SSI Mantra Surgical Robotic System: experiment on animal model and clinical trials.

Sudhir Prem Srivastava, Vishwajyoti Pascual Srivastava, Avinesh Singh et al.
1.00
Robotic Surgical Procedures Animals Humans Telemedicine Models, Animal

Odour generalisation and detection dog training.

Lyn Caldicott, Thomas W Pike, Helen E Zulch et al.
1.00
Animals Odorants Dogs Generalization, Psychological Smell

FBXO22 inhibits colitis and colorectal carcinogenesis by regulating the degradation of the S2448-phosphorylated form of mTOR.

Minle Li, Xuan Chen, Pengfei Qu et al.
1.00
Animals TOR Serine-Threonine Kinases Colorectal Neoplasms Colitis Mice

Use of organic material provided by an automatic enrichment device by weaner pigs and its influence on tail lesions.

Philipp Heseker, Jeanette Probst, Stefanie Ammer et al.
1.00
Animals Tail Swine Behavior, Animal Animal Husbandry

Classifications MeSH

questionsmedicales.fr › Eucaryotes › Animaux › Novel 4-aminoquinolines: Synthesis, inhibition...
questionsmedicales.fr › Eucaryotes › Animaux › Chordés › Vertébrés › Mammifères › Eutheria › Rodentia › Muridae › Murinae › Souris › Novel 4-aminoquinolines: Synthesis, inhibition...
questionsmedicales.fr › Composés hétérocycliques › Composés hétérocycliques à cycles fusionnés › Composés hétérobicycliques › Quinoléines › Aminoquinoléines › Novel 4-aminoquinolines: Synthesis, inhibition...
questionsmedicales.fr › Actions chimiques et utilisations › Actions pharmacologiques › Utilisations thérapeutiques › Anti-infectieux › Antibactériens › Antituberculeux › Novel 4-aminoquinolines: Synthesis, inhibition...
questionsmedicales.fr › Bactéries › Bactéries à Gram positif › Bâtonnets à Gram positif › Bâtonnets asporogènes à Gram positif › Bâtonnets asporogènes réguliers à Gram positif › Mycobacteriaceae › Mycobacterium › Mycobacterium tuberculosis › Novel 4-aminoquinolines: Synthesis, inhibition...
questionsmedicales.fr › Enzymes et coenzymes › Enzymes › Oxidoreductases › Alcohol oxidoreductases › NAD (+) and NADP (+) dependent Alcohol oxidoreductases › Novel 4-aminoquinolines: Synthesis, inhibition...
questionsmedicales.fr › Actions chimiques et utilisations › Actions pharmacologiques › Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique › Antienzymes › Novel 4-aminoquinolines: Synthesis, inhibition...
questionsmedicales.fr › Infection › Infections bactériennes et mycoses › Infections bactériennes › Infections bactériennes à Gram positif › Infections à Actinomycetales › Infections à Mycobacterium › Tuberculose › Novel 4-aminoquinolines: Synthesis, inhibition...
questionsmedicales.fr › Techniques d'investigation › Modèles théoriques › Modèles biologiques › Modèles animaux de maladie humaine › Novel 4-aminoquinolines: Synthesis, inhibition...