Combination of nivolumab with standard induction chemotherapy in children and adults with EBV-positive nasopharyngeal carcinoma : Protocol of a prospective multicenter phase 2 trial.
Kombination von Nivolumab mit Standard-Induktionschemotherapie bei Kindern und Erwachsenen mit EBV-positivem Nasopharynxkarzinom : Protokoll einer prospektiven multizentrischen Phase-II-Studie.
Adolescents
Immune checkpoint-inhibitor
Interferon
PD-1
Radiotherapy
Journal
HNO
ISSN: 1433-0458
Titre abrégé: HNO
Pays: Germany
ID NLM: 2985099R
Informations de publication
Date de publication:
12 Jan 2024
12 Jan 2024
Historique:
accepted:
18
11
2023
medline:
12
1
2024
pubmed:
12
1
2024
entrez:
12
1
2024
Statut:
aheadofprint
Résumé
Treatment of Epstein-Barr virus(EBV)-positive nasopharyngeal carcinoma (NPC) with cisplatin/5-fluorouracil (5-FU) induction chemotherapy, followed by radiochemotherapy and subsequent interferon‑β, has yielded high survival rates in children, adolescents, and young adults. A previous study has shown that reduction of radiation dose from 59.4 to 54.0 Gy appears to be safe in patients with complete response (CR) to induction chemotherapy. As immune checkpoint-inhibitors have shown activity in NPC, we hypothesize that the addition of nivolumab to standard induction chemotherapy would increase the rate of complete tumor responses, thus allowing for a reduced radiation dose in a greater proportion of patients. This is a prospective multicenter phase 2 clinical trial including pediatric and adult patients with their first diagnosis of EBV-positive NPC, scheduled to receive nivolumab in addition to standard induction chemotherapy. In cases of non-response to induction therapy (stable or progressive disease), and in patients with initial distant metastasis, treatment with nivolumab will be continued during radiochemotherapy. Primary endpoint is tumor response on magnetic resonance imaging (MRI) and positron emission tomography (PET) after three cycles of induction chemotherapy. Secondary endpoints are event-free (EFS) and overall survival (OS), safety, and correlation of tumor response with programmed cell death ligand 1 (PD-L1) expression. As cure rates in localized EBV-positive NPC today are high with standard multimodal treatment, the focus increasingly shifts toward prevention of late effects, the burden of which is exceptionally high, mainly due to intense radiotherapy. Furthermore, survival in patients with metastatic disease and resistant to conventional chemotherapy remains poor. Primary objective of this study is to investigate whether the addition of nivolumab to standard induction chemotherapy in children and adults with EBV-positive NPC is able to increase the rate of complete responses, thus enabling a reduction in radiation dose in more patients, but also offer patients with high risk of treatment failure the chance to benefit from the addition of nivolumab. EudraCT (European Union Drug Regulating Authorities Clinical Trials Database) No. 2021-006477-32. HINTERGRUND: Bei der Behandlung des Epstein-Barr Virus(EBV)-positiven Nasopharynxkarzinoms (NPC) wurden durch Induktionschemotherapie mit Cisplatin/5-Fluorouracil (5-FU), gefolgt von Radiochemotherapie und anschließend Interferon‑β als Erhaltungstherapie, hohe Überlebensraten im Kindes‑, Jugend- und jungen Erwachsenenalter erzielt. Bei Patient*innen mit komplettem Ansprechen (CR) auf die Induktionstherapie konnte dabei die Strahlendosis von 59,4 auf 54,0 Gy reduziert werden. Aufgrund nachgewiesener Aktivität von Immuncheckpointinhibitoren beim NPC verfolgen die Autor*innen den Ansatz, durch Hinzunahme von Nivolumab zur Standard-Induktionschemotherapie die CR-Rate weiter zu verbessern, um mehr Patient*innen die reduzierte Strahlendosis anbieten zu können. In dieser prospektiven multizentrischen Phase-II-Studie, in die sowohl Kinder als auch Erwachsene mit Erstdiagnose eines EBV-positiven NPC eingeschlossen werden können, wird Nivolumab zusätzlich zur Standard-Induktionstherapie verabreicht. Bei Nichtansprechen (stabile oder progrediente Erkrankung), und bei Vorhandensein initialer Fernmetastasen, wird die Therapie mit Nivolumab während der Radiochemotherapie fortgeführt. Primärer Endpunkt ist das Ansprechen in der Magnetresonanztomographie (MRT) und Positronenemissionstomographie (PET) nach 3 Zyklen Induktionstherapie. Sekundäre Endpunkte sind ereignisfreies (EFS) und Gesamtüberleben (OS), Verträglichkeit und Korrelation des Tumoransprechens mit der „programmed cell death ligand 1“(PD-L1)-Expression. Da heutzutage durch multimodale Standardbehandlung hohe Heilungsraten beim lokalisierten EBV-positiven NPC erreicht werden, richtet sich der Fokus zunehmend auf die Prävention therapiebedingter Spätfolgen, deren Ausmaß vor allem infolge der intensiven Strahlentherapie beträchtlich ist. Darüber hinaus weisen Patient*innen mit metastasierter oder gegenüber konventioneller Chemotherapie refraktärer Erkrankung weiterhin eine schlechte Prognose auf. Primäres Ziel der vorliegenden Studie ist zu untersuchen, ob die Hinzunahme von Nivolumab zur Standard-Induktionschemotherapie bei Kindern und Erwachsenen mit EBV-positivem NPC die CR-Rate zu verbessern vermag, wodurch eine Reduktion der Strahlendosis bei mehr Patient*innen möglich wäre. Zusätzlich bietet die Studie Patient*innen mit hohem Risiko für ein Therapieversagen die Möglichkeit, von der zusätzlichen Behandlung mit Nivolumab zu profitieren. EudraCT (European Union Drug Regulating Authorities Clinical Trials Database) Nr. 2021-006477-32.
Sections du résumé
BACKGROUND
BACKGROUND
Treatment of Epstein-Barr virus(EBV)-positive nasopharyngeal carcinoma (NPC) with cisplatin/5-fluorouracil (5-FU) induction chemotherapy, followed by radiochemotherapy and subsequent interferon‑β, has yielded high survival rates in children, adolescents, and young adults. A previous study has shown that reduction of radiation dose from 59.4 to 54.0 Gy appears to be safe in patients with complete response (CR) to induction chemotherapy. As immune checkpoint-inhibitors have shown activity in NPC, we hypothesize that the addition of nivolumab to standard induction chemotherapy would increase the rate of complete tumor responses, thus allowing for a reduced radiation dose in a greater proportion of patients.
METHODS
METHODS
This is a prospective multicenter phase 2 clinical trial including pediatric and adult patients with their first diagnosis of EBV-positive NPC, scheduled to receive nivolumab in addition to standard induction chemotherapy. In cases of non-response to induction therapy (stable or progressive disease), and in patients with initial distant metastasis, treatment with nivolumab will be continued during radiochemotherapy. Primary endpoint is tumor response on magnetic resonance imaging (MRI) and positron emission tomography (PET) after three cycles of induction chemotherapy. Secondary endpoints are event-free (EFS) and overall survival (OS), safety, and correlation of tumor response with programmed cell death ligand 1 (PD-L1) expression.
DISCUSSION
CONCLUSIONS
As cure rates in localized EBV-positive NPC today are high with standard multimodal treatment, the focus increasingly shifts toward prevention of late effects, the burden of which is exceptionally high, mainly due to intense radiotherapy. Furthermore, survival in patients with metastatic disease and resistant to conventional chemotherapy remains poor. Primary objective of this study is to investigate whether the addition of nivolumab to standard induction chemotherapy in children and adults with EBV-positive NPC is able to increase the rate of complete responses, thus enabling a reduction in radiation dose in more patients, but also offer patients with high risk of treatment failure the chance to benefit from the addition of nivolumab.
TRIAL REGISTRATION
BACKGROUND
EudraCT (European Union Drug Regulating Authorities Clinical Trials Database) No. 2021-006477-32.
ZUSAMMENFASSUNG
UNASSIGNED
HINTERGRUND: Bei der Behandlung des Epstein-Barr Virus(EBV)-positiven Nasopharynxkarzinoms (NPC) wurden durch Induktionschemotherapie mit Cisplatin/5-Fluorouracil (5-FU), gefolgt von Radiochemotherapie und anschließend Interferon‑β als Erhaltungstherapie, hohe Überlebensraten im Kindes‑, Jugend- und jungen Erwachsenenalter erzielt. Bei Patient*innen mit komplettem Ansprechen (CR) auf die Induktionstherapie konnte dabei die Strahlendosis von 59,4 auf 54,0 Gy reduziert werden. Aufgrund nachgewiesener Aktivität von Immuncheckpointinhibitoren beim NPC verfolgen die Autor*innen den Ansatz, durch Hinzunahme von Nivolumab zur Standard-Induktionschemotherapie die CR-Rate weiter zu verbessern, um mehr Patient*innen die reduzierte Strahlendosis anbieten zu können.
METHODIK
METHODS
In dieser prospektiven multizentrischen Phase-II-Studie, in die sowohl Kinder als auch Erwachsene mit Erstdiagnose eines EBV-positiven NPC eingeschlossen werden können, wird Nivolumab zusätzlich zur Standard-Induktionstherapie verabreicht. Bei Nichtansprechen (stabile oder progrediente Erkrankung), und bei Vorhandensein initialer Fernmetastasen, wird die Therapie mit Nivolumab während der Radiochemotherapie fortgeführt. Primärer Endpunkt ist das Ansprechen in der Magnetresonanztomographie (MRT) und Positronenemissionstomographie (PET) nach 3 Zyklen Induktionstherapie. Sekundäre Endpunkte sind ereignisfreies (EFS) und Gesamtüberleben (OS), Verträglichkeit und Korrelation des Tumoransprechens mit der „programmed cell death ligand 1“(PD-L1)-Expression.
SCHLUSSFOLGERUNG
UNASSIGNED
Da heutzutage durch multimodale Standardbehandlung hohe Heilungsraten beim lokalisierten EBV-positiven NPC erreicht werden, richtet sich der Fokus zunehmend auf die Prävention therapiebedingter Spätfolgen, deren Ausmaß vor allem infolge der intensiven Strahlentherapie beträchtlich ist. Darüber hinaus weisen Patient*innen mit metastasierter oder gegenüber konventioneller Chemotherapie refraktärer Erkrankung weiterhin eine schlechte Prognose auf. Primäres Ziel der vorliegenden Studie ist zu untersuchen, ob die Hinzunahme von Nivolumab zur Standard-Induktionschemotherapie bei Kindern und Erwachsenen mit EBV-positivem NPC die CR-Rate zu verbessern vermag, wodurch eine Reduktion der Strahlendosis bei mehr Patient*innen möglich wäre. Zusätzlich bietet die Studie Patient*innen mit hohem Risiko für ein Therapieversagen die Möglichkeit, von der zusätzlichen Behandlung mit Nivolumab zu profitieren.
REGISTRIERUNG
UNASSIGNED
EudraCT (European Union Drug Regulating Authorities Clinical Trials Database) Nr. 2021-006477-32.
Autres résumés
Type: Publisher
(ger)
HINTERGRUND: Bei der Behandlung des Epstein-Barr Virus(EBV)-positiven Nasopharynxkarzinoms (NPC) wurden durch Induktionschemotherapie mit Cisplatin/5-Fluorouracil (5-FU), gefolgt von Radiochemotherapie und anschließend Interferon‑β als Erhaltungstherapie, hohe Überlebensraten im Kindes‑, Jugend- und jungen Erwachsenenalter erzielt. Bei Patient*innen mit komplettem Ansprechen (CR) auf die Induktionstherapie konnte dabei die Strahlendosis von 59,4 auf 54,0 Gy reduziert werden. Aufgrund nachgewiesener Aktivität von Immuncheckpointinhibitoren beim NPC verfolgen die Autor*innen den Ansatz, durch Hinzunahme von Nivolumab zur Standard-Induktionschemotherapie die CR-Rate weiter zu verbessern, um mehr Patient*innen die reduzierte Strahlendosis anbieten zu können.
Identifiants
pubmed: 38214716
doi: 10.1007/s00106-023-01404-9
pii: 10.1007/s00106-023-01404-9
doi:
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Journal Article
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eng
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© 2024. The Author(s).
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doi: 10.1056/NEJMoa1905287
pubmed: 31150573