Activation and Purification of ß-Glucocerebrosidase by Exploiting its Transporter LIMP-2 - Implications for Novel Treatment Strategies in Gaucher's and Parkinson's Disease.
GCase
Gaucher's disease (GD)
LIMP‐2
Parkinson's disease (PD)
lysosomes
protein purification
β‐glucocerebrosidase
Journal
Advanced science (Weinheim, Baden-Wurttemberg, Germany)
ISSN: 2198-3844
Titre abrégé: Adv Sci (Weinh)
Pays: Germany
ID NLM: 101664569
Informations de publication
Date de publication:
26 Apr 2024
26 Apr 2024
Historique:
revised:
15
03
2024
received:
15
02
2024
medline:
26
4
2024
pubmed:
26
4
2024
entrez:
26
4
2024
Statut:
aheadofprint
Résumé
Genetic variants of GBA1 can cause the lysosomal storage disorder Gaucher disease and are among the highest genetic risk factors for Parkinson's disease (PD). GBA1 encodes the lysosomal enzyme beta-glucocerebrosidase (GCase), which orchestrates the degradation of glucosylceramide (GluCer) in the lysosome. Recent studies have shown that GluCer accelerates α-synuclein aggregation, exposing GCase deficiency as a major risk factor in PD pathology and as a promising target for treatment. This study investigates the interaction of GCase and three disease-associated variants (p.E326K, p.N370S, p.L444P) with their transporter, the lysosomal integral membrane protein 2 (LIMP-2). Overexpression of LIMP-2 in HEK 293T cells boosts lysosomal abundance of wt, E326K, and N370S GCase and increases/rescues enzymatic activity of the wt and E326K variant. Using a novel purification approach, co-purification of untagged wt, E326K, and N370S GCase in complex with His-tagged LIMP-2 from cell supernatant of HEK 293F cells is achieved, confirming functional binding and trafficking for these variants. Furthermore, a single helix in the LIMP-2 ectodomain is exploited to design a lysosome-targeted peptide that enhances lysosomal GCase activity in PD patient-derived and control fibroblasts. These findings reveal LIMP-2 as an allosteric activator of GCase, suggesting a possible therapeutic potential of targeting this interaction.
Identifiants
pubmed: 38666485
doi: 10.1002/advs.202401641
doi:
Types de publication
Journal Article
Langues
eng
Sous-ensembles de citation
IM
Pagination
e2401641Subventions
Organisme : Bayerisches Staatsministerium für Wissenschaft, Forschung und Kunst
ID : ForInter
Organisme : Bundesministerium für Bildung und Forschung
ID : 01GM2209B
Organisme : Bundesministerium für Bildung und Forschung
ID : 01EO2105
Organisme : Deutsche Forschungsgemeinschaft
ID : 270949263/GRK2162
Organisme : Deutsche Forschungsgemeinschaft
ID : 441730715
Organisme : Michael J. Fox Foundation for Parkinson's Research
ID : MJFF-019371
Organisme : Michael J. Fox Foundation for Parkinson's Research
ID : MJFF-16697
Organisme : Michael J. Fox Foundation for Parkinson's Research
ID : MJFF-022745
Organisme : Interdisciplinary Center for Clinical Research (IZKF) at the University Hospital of the University of Erlangen-Nuremberg
ID : Jochen-KaldenfundingprogrammeN8
Informations de copyright
© 2024 The Authors. Advanced Science published by Wiley‐VCH GmbH.
Références
R. O. Brady, J. N. Kanfer, D. Shapiro, Biochem. Biophys. Res. Commun. 1965, 18, 221.
R. O. Brady, J. Kanfer, D. Shapiro, J. Biol. Chem. 1965, 240, 39.
J. Charrow, H. C. Andersson, P. Kaplan, E. H. Kolodny, P. Mistry, G. Pastores, B. E. Rosenbloom, C. R. Scott, R. S. Wappner, N. J. Weinreb, A. Zimran, Arch. Intern. Med. 2000, 160, 2835.
A. D. Klein, J. R. Mazzulli, Brain 2018, 141, 2255.
J. R. Mazzulli, F. Zunke, T. Tsunemi, N. J. Toker, S. Jeon, L. F. Burbulla, S. Patnaik, E. Sidransky, J. J. Marugan, C. M. Sue, D. Krainc, J. Neurosci. 2016, 36, 7693.
Z. Luan, L. Li, K. Higaki, E. Nanba, Y. Suzuki, K. Ohno, No To Hattatsu 2013, 35, 317.
I. Bendikov‐Bar, G. Maor, M. Filocamo, M. Horowitz, Blood Cells, Mol., Dis. 2013, 50, 141.
A. McNeill, J. Magalhaes, C. Shen, K.‐Y. Chau, D. Hughes, A. Mehta, T. Foltynie, J. M. Cooper, A. Y. Abramov, M. Gegg, A. H. V. Schapira, Brain 2014, 137, 1481.
J. M. den Heijer, A. C. Kruithof, G. van Amerongen, M. L. de Kam, E. Thijssen, H. W. Grievink, M. Moerland, M. Walker, K. Been, R. Skerlj, C. Justman, L. Dudgeon, P. Lansbury, V. C. Cullen, D. C. Hilt, G. J. Groeneveld, Br. J. Clin. Pharmacol. 2021, 87, 3561.
S. Y. Yang, J.‐W. Taanman, M. Gegg, A. H. V. Schapira, Hum. Mol. Genet. 2022, 31, 2396.
L. F. Burbulla, S. Jeon, J. Zheng, P. Song, R. B. Silverman, D. Krainc, Sci. Transl. Med. 2019, 11, eaau6870.
S. P. Sardi, J. Clarke, C. Viel, M. Chan, T. J. Tamsett, C. M. Treleaven, J. Bu, L. Sweet, M. A. Passini, J. C. Dodge, W. H. Yu, R. L. Sidman, S. H. Cheng, L. S. Shihabuddin, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2013, 110, 3537.
L. F. Burbulla, J. Zheng, P. Song, W. Jiang, M. E. Johnson, P. Brundin, D. Krainc, JCI Insight 2021, 6, e148649.
G. Bultron, K. Kacena, D. Pearson, M. Boxer, R. Yang, S. Sathe, G. Pastores, P. K. Mistry, J. Inherit. Metab. Dis. 2010, 33, 167.
O. Neudorfer, N. Giladi, D. Elstein, A. Abrahamov, T. Turezkite, E. Aghai, A. Reches, B. Bembi, A. Zimran, QJM 1996, 89, 691.
N. Tayebi, J. Walker, B. Stubblefield, E. Orvisky, M. E. LaMarca, K. Wong, H. Rosenbaum, R. Schiffmann, B. Bembi, E. Sidransky, Mol. Genet. Metab. 2003, 79, 104.
G. O'Regan, R.‐M. deSouza, R. Balestrino, A. H. Schapira, J. Parkinson's Dis. 2017, 7, 411.
E. Sidransky, M. A. Nalls, J. O. Aasly, J. Aharon‐Peretz, G. Annesi, E. R. Barbosa, A. Bar‐Shira, D. Berg, J. Bras, A. Brice, C. M. Chen, L. N. Clark, C. Condroyer, E. V. De Marco, A. Dürr, M. J. Eblan, S. Fahn, M. J. Farrer, H. C. Fung, Z. Gan‐Or, T. Gasser, R. Gershoni‐Baruch, N. Giladi, A. Griffith, T. Gurevich, C. Januario, P. Kropp, A. E. Lang, G. J. Lee‐Chen, S. Lesage, et al., N. Engl. J. Med. 2009, 361, 1651.
E. Beutler, N. J. Nguyen, M. W. Henneberger, J. M. Smolec, R. A. McPherson, C. West, T. Gelbart, Am. J. Hum. Genet. 1993, 52, 85.
R. Duran, N. E. Mencacci, A. V. Angeli, M. Shoai, E. Deas, H. Houlden, A. Mehta, D. Hughes, T. M. Cox, P. Deegan, A. H. Schapira, A. J. Lees, P. Limousin, P. R. Jarman, K. P. Bhatia, N. W. Wood, J. Hardy, T. Foltynie, Mov. Disord. 2013, 28, 232.
B. Liou, A. Kazimierczuk, M. Zhang, C. R. Scott, R. S. Hegde, G. A. Grabowski, J. Biol. Chem. 2006, 281, 4242.
M. E. Grace, K. M. Newman, V. Scheinker, A. Berg‐Fussman, G. A. Grabowski, J. Biol. Chem. 1994, 269, 2283.
T. Ohashi, C. M. Hong, S. Weiler, J. M. Tomich, J. M. Aerts, J. M. Tager, J. A. Barranger, J. Biol. Chem. 1991, 266, 3661.
F. Zunke, A. C. Moise, N. R. Belur, E. Gelyana, I. Stojkovska, H. Dzaferbegovic, N. J. Toker, S. Jeon, K. Fredriksen, J. R. Mazzulli, Neuron 2018, 97, 92.
B. Eymsh, A. Drobny, T. R. Heyn, W. Xiang, R. Lucius, K. Schwarz, J. K. Keppler, F. Zunke, P. Arnold, Biomacromolecules 2020, 21, 4673.
K. E. Murphy, A. M. Gysbers, S. K. Abbott, N. Tayebi, W. S. Kim, E. Sidransky, A. Cooper, B. Garner, G. M. Halliday, Brain 2014, 137, 834.
J. R. Mazzulli, Y.‐H. Xu, Y. Sun, A. L. Knight, P. J. McLean, G. A. Caldwell, E. Sidransky, G. A. Grabowski, D. Krainc, Cell 2011, 146, 37.
I. Stojkovska, W. Y. Wani, F. Zunke, N. R. Belur, E. A. Pavlenko, N. Mwenda, K. Sharma, L. Francelle, J. R. Mazzulli, Neuron 2022, 110, 436.
S. P. Yun, D. Kim, S. Kim, S. Kim, S. S. Karuppagounder, S.‐H. Kwon, S. Lee, T.‐I. Kam, S. Lee, S. Ham, J. H. Park, V. L. Dawson, T. M. Dawson, Y. Lee, H. S. Ko, Mol. Neurodegener. 2018, 13, 1.
Y. V. Taguchi, J. Liu, J. Ruan, J. Pacheco, X. Zhang, J. Abbasi, J. Keutzer, P. K. Mistry, S. S. Chandra, J. Neurosci. 2017, 37, 9617.
H. J. R. Fernandes, E. M. Hartfield, H. C. Christian, E. Emmanoulidou, Y. Zheng, H. Booth, H. Bogetofte, C. Lang, B. J. Ryan, S. P. Sardi, J. Badger, J. Vowles, S. Evetts, G. K. Tofaris, K. Vekrellis, K. Talbot, M. T. Hu, W. James, S. A. Cowley, R. Wade‐Martins, Stem Cell Rep. 2016, 6, 342.
S.‐H. Kuo, I. Tasset, M. M. Cheng, A. Diaz, M.‐K. Pan, O. J. Lieberman, S. J. Hutten, R. N. Alcalay, S. Kim, P. Ximénez‐Embún, L. Fan, D. Kim, H. S. Ko, T. Yacoubian, E. Kanter, L. Liu, G. Tang, J. Muñoz, S. P. Sardi, A. Li, L. Gan, A. M. Cuervo, D. Sulzer, Sci. Adv. 2022, 8, eabm6393.
L. J. Smith, M. M. Bolsinger, K. Y. Chau, M. E. Gegg, A. H. V. Schapira, Hum. Mol. Genet. 2023, 32, 773.
E. M. Rocha, G. A. Smith, E. Park, H. Cao, A. R. Graham, E. Brown, J. R. McLean, M. A. Hayes, J. Beagan, S. C. Izen, E. Perez‐Torres, P. J. Hallett, O. Isacson, Antioxid. Redox Signaling 2015, 23, 550.
D. Reczek, M. Schwake, J. Schröder, H. Hughes, J. Blanz, X. Jin, W. Brondyk, S. Van Patten, T. Edmunds, P. Saftig, Cell 2007, 131, 770.
P. Saftig, J. Klumperman, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2009, 10, 623.
J. Blanz, J. Groth, C. Zachos, C. Wehling, P. Saftig, M. Schwake, Hum. Mol. Genet. 2009, 19, 563.
J. Blanz, F. Zunke, S. Markmann, M. Damme, T. Braulke, P. Saftig, M. Schwake, Traffic 2015, 16, 1127.
D. Neculai, M. Schwake, M. Ravichandran, F. Zunke, R. F. Collins, J. Peters, M. Neculai, J. Plumb, P. Loppnau, J. C. Pizarro, A. Seitova, W. S. Trimble, P. Saftig, S. Grinstein, S. Dhe‐Paganon, Nature 2013, 504, 172.
T. Braulke, J. S. Bonifacino, Biochim. Biophys. Acta 2009, 1793, 605.
M. Rothaug, F. Zunke, J. R. Mazzulli, M. Schweizer, H. Altmeppen, R. Lüllmann‐Rauch, W. W. Kallemeijn, P. Gaspar, J. M. Aerts, M. Glatzel, P. Saftig, D. Krainc, M. Schwake, J. Blanz, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2014, 111, 15573.
F. Zunke, L. Andresen, S. Wesseler, J. Groth, P. Arnold, M. Rothaug, J. R. Mazzulli, D. Krainc, J. Blanz, P. Saftig, M. Schwake, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2016, 113, 3791.
H. Dvir, M. Harel, A. A. McCarthy, L. Toker, I. Silman, A. H. Futerman, J. L. Sussman, EMBO Rep. 2003, 4, 704.
J. Zheng, L. Chen, O. S. Skinner, D. Ysselstein, J. Remis, P. Lansbury, R. Skerlj, M. Mrosek, U. Heunisch, S. Krapp, J. Charrow, M. Schwake, N. L. Kelleher, R. B. Silverman, D. Krainc, J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 5914.
R. L. Lieberman, Enzyme Res. 2011, 2011, 973231.
W.‐J. Ou, P. H. Cameron, D. Y. Thomas, J. J. M. Bergeron, Nature 1993, 364, 771.
Y. L. Tan, J. C. Genereux, S. Pankow, J. M. F. G. Aerts, J. R. Yates, J. W. Kelly, Chem. Biol. 2014, 21, 967.
M. Schmitz, M. Alfalah, J. M. Aerts, H. Y. Naim, K. P. Zimmer, Int. J. Biochem. Cell Biol. 2005, 37, 2310.
A. H. Erickson, E. I. Ginns, J. A. Barranger, J. Biol. Chem. 1985, 260, 14319.
P. A. Gramlich, W. Westbroek, R. A. Feldman, O. Awad, N. Mello, M. P. Remington, Y. Sun, W. Zhang, E. Sidransky, M. J. Betenbaugh, P. S. Fishman, J. Biotechnol. 2016, 221, 1.
S. Pokorna, O. Khersonsky, R. Lipsh‐Sokolik, A. Goldenzweig, R. Nielsen, Y. Ashani, Y. Peleg, T. Unger, S. Albeck, O. Dym, A. Tirosh, R. Tarayra, M. Hocquemiller, R. Laufer, S. Ben‐Dor, I. Silman, J. L. Sussman, S. J. Fleishman, A. H. Futerman, FEBS J. 2023, 290, 3383.
B. Liou, W. D. Haffey, K. D. Greis, G. A. Grabowski, J. Biol. Chem. 2014, 289, 30063.
F. Hopfner, E. C. Schulte, B. Mollenhauer, B. Bereznai, F. Knauf, P. Lichtner, A. Zimprich, D. Haubenberger, W. Pirker, T. Brücke, A. Peters, C. Gieger, G. Kuhlenbäumer, C. Trenkwalder, J. Winkelmann, Mov. Disord. 2013, 28, 538.
T. S. Usenko, A. I. Bezrukova, D. A. Bogdanova, A. E. Kopytova, K. A. Senkevich, E. V. Gracheva, A. A. Timofeeva, I. V. Miliukhina, E. Y. Zakharova, A. K. Emelyanov, S. N. Pchelina, Neurosci. Lett. 2021, 741, 135509.
B. Cormand, D. Grinberg, L. Gort, A. Fiumara, R. Barone, L. Vilageliu, A. Chabás, Am. J. Med. Genet. 1997, 70, 437.
P. Baden, M. J. Perez, H. Raji, F. Bertoli, S. Kalb, M. Illescas, F. Spanos, C. Giuliano, A. M. Calogero, M. Oldrati, H. Hebestreit, G. Cappelletti, K. Brockmann, T. Gasser, A. H. V. Schapira, C. Ugalde, M. Deleidi, Nat. Commun. 2023, 14, 1930.
M. Martínez‐Bailén, F. Clemente, C. Matassini, F. Cardona, Pharmaceuticals 2022, 15, 823.
S. R. L. Vieira, A. H. V. Schapira, J. Neural Transm. 2022, 129, 1105.
K. McFarthing, G. Rafaloff, M. Baptista, L. Mursaleen, R. Fuest, R. K. Wyse, S. R. W. Stott, J. Parkinson's Dis. 2022, 12, 1073.
G. Höglinger, C. Schulte, W. H. Jost, A. Storch, D. Woitalla, R. Krüger, B. Falkenburger, K. Brockmann, J. Neural Transm. 2022, 129, 1219.
S. Heybrock, K. Kanerva, Y. Meng, C. Ing, A. Liang, Z.‐J. Xiong, X. Weng, Y. Ah Kim, R. Collins, W. Trimble, R. Pomès, G. G. Privé, W. Annaert, M. Schwake, J. Heeren, R. Lüllmann‐Rauch, S. Grinstein, E. Ikonen, P. Saftig, D. Neculai, Nat. Commun. 2019, 10, 3521.
K. S. Conrad, T. W. Cheng, D. Ysselstein, S. Heybrock, L. R. Hoth, B. A. Chrunyk, C. W. Am Ende, D. Krainc, M. Schwake, P. Saftig, S. Liu, X. Qiu, M. D. Ehlers, Nat. Commun. 2017, 8, 1908.
M. Dang, X. Wang, Q. Wang, Y. Wang, J. Lin, Y. Sun, X. Li, L. Zhang, Z. Lou, J. Wang, Z. Rao, Protein Cell 2014, 5, 692.
N. Giladi, R. N. Alcalay, G. Cutter, T. Gasser, T. Gurevich, G. U. Höglinger, K. Marek, C. Pacchetti, A. H. V. Schapira, C. R. Scherzer, T. Simuni, P. Minini, S. P. Sardi, M. J. Peterschmitt, Lancet Neurol. 2023, 22, 661.
A. Schidlitzki, M. Stanojlovic, C. Fournier, C. Käufer, M. Feja, B. Gericke, M. Garzotti, R. W. D. Welford, M. A. Steiner, E. Angot, F. Richter, Mov. Disord. 2023, 38, 1044.
C. Zachos, J. Blanz, P. Saftig, M. Schwake, Traffic 2012, 13, 1113.
Y. Zhao, J. Ren, S. Padilla‐Parra, E. E. Fry, D. I. Stuart, Nat. Commun. 2014, 5, 4321.
Shemiakina, I. I., G. V. Ermakova, P. J. Cranfill, M. A. Baird, R. A. Evans, E. A. Souslova, D. B. Staroverov, A. Y. Gorokhovatsky, E. V. Putintseva, T. V. Gorodnicheva, T. V. Chepurnykh, L. Strukova, S. Lukyanov, A. G. Zaraisky, M. W. Davidson, D. M. Chudakov, D. Shcherbo, Nat. Commun. 2012, 3, 1204.
K. E. Paleologou, A. W. Schmid, C. C. Rospigliosi, H. Y. Kim, G. R. Lamberto, R. A. Fredenburg, P. T. Lansbury, C. O. Fernandez, D. Eliezer, M. Zweckstetter, H. A. Lashuel, J. Biol. Chem. 2008, 283, 16895.
F. Pérez‐Brangulí, H. K. Mishra, I. Prots, S. Havlicek, Z. Kohl, D. Saul, C. Rummel, J. Dorca‐Arevalo, M. Regensburger, D. Graef, E. Sock, J. Blasi, T. W. Groemer, U. Schlötzer‐Schrehardt, J. Winkler, B. Winner, Hum. Mol. Genet. 2014, 23, 4859.
N. Dyballa, S. Metzger, J. Vis. Exp. 2009, 30, 1431.
L. K. Cuddy, J. R. Mazzulli, STAR Protoc. 2021, 2, 100340.
J. Schindelin, I. Arganda‐Carreras, E. Frise, V. Kaynig, M. Longair, T. Pietzsch, S. Preibisch, C. Rueden, S. Saalfeld, B. Schmid, J.‐Y. Tinevez, D. J. White, V. Hartenstein, K. Eliceiri, P. Tomancak, A. Cardona, Nat. Methods 2012, 9, 676.
C. S. Hughes, S. Moggridge, T. Müller, P. H. Sorensen, G. B. Morin, J. Krijgsveld, Nat. Protoc. 2019, 14, 68.
J. Rappsilber, Y. Ishihama, M. Mann, Anal. Chem. 2003, 75, 663.
J. Cox, M. Mann, Nat. Biotechnol. 2008, 26, 1367.
J. Cox, N. Neuhauser, A. Michalski, R. A. Scheltema, J. V. Olsen, M. Mann, J. Proteome Res. 2011, 10, 1794.
J. Cox, M. Y. Hein, C. A. Luber, I. Paron, N. Nagaraj, M. Mann, Mol. Cell. Proteomics 2014, 13, 2513.
E. F. Pettersen, T. D. Goddard, C. C. Huang, G. S. Couch, D. M. Greenblatt, E. C. Meng, T. E. Ferrin, J. Comput. Chem. 2004, 25, 1605.