Evaluation of Operational Models of Agonism and Allosterism at Receptors with Multiple Orthosteric Binding Sites.

Allosteric Regulation / drug effects Binding Sites / drug effects Calcium / metabolism Calcium Ionophores / pharmacology Computer Simulation Dose-Response Relationship, Drug Drug Agonism Drug Synergism HEK293 Cells Humans Ligands Models, Biological Receptor, Metabotropic Glutamate 5 / agonists Receptor, Muscarinic M4 / agonists Receptors, Calcium-Sensing / agonists

Journal

Molecular pharmacology
ISSN: 1521-0111
Titre abrégé: Mol Pharmacol
Pays: United States
ID NLM: 0035623

Informations de publication

Date de publication:
01 2020
Historique:
received: 12 08 2019
accepted: 04 11 2019
pubmed: 11 11 2019
medline: 24 4 2020
entrez: 10 11 2019
Statut: ppublish

Résumé

Current operational models of agonism and allosterism quantify ligand actions at receptors where agonist concentration-response relationships are nonhyperbolic by introduction of a transducer slope that relates receptor occupancy to response. However, for some receptors nonhyperbolic concentration-response relationships arise from multiple endogenous agonist molecules binding to a receptor in a cooperative manner. Thus, we developed operational models of agonism in systems with cooperative agonist binding and evaluated the models by simulating data describing agonist effects. The models were validated by analyzing experimental data demonstrating the effects of agonists and allosteric modulators at receptors where agonist binding follows hyperbolic (M

Identifiants

DOI: 10.1124/mol.119.118091 PMID: 31704718
pubmed: 31704718
pii: mol.119.118091
doi: 10.1124/mol.119.118091
doi:

Substances chimiques

CASR protein, human 0
CHRM4 protein, human 0
Calcium Ionophores 0
GRM5 protein, human 0
Ligands 0
Receptor, Metabotropic Glutamate 5 0
Receptor, Muscarinic M4 0
Receptors, Calcium-Sensing 0
Calcium SY7Q814VUP

Types de publication

Journal Article Research Support, Non-U.S. Gov't

Langues

eng

Sous-ensembles de citation

IM

Pagination

35-45

Commentaires et corrections

Type : ErratumIn

Informations de copyright

Copyright © 2019 by The American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics.

Auteurs

Karen J Gregory (KJ)

Drug Discovery Biology and Department of Pharmacology, Monash Institute of Pharmaceutical Sciences, Monash University, Parkville, Melbourne, Australia (K.J.G., J.D., A.C., K.L.); Laboratory of Molecular Neuropharmacology and Bioinformatics, Institut de Neurociències and Unitat de Bioestadística, Facultat de Medicina, Universitat Autònoma de Barcelona, Barcelona, Spain (J.G.); Instituto de Salud Carlos III, Centro de Investigación Biomédica en Red de Salud Mental, Bellaterra, Spain (J.G.); and Unitat de Neurociència Traslacional, Parc Taulí Hospital Universitari, Institut d'Investigació i Innovació Parc Taulí and Institut de Neurociències, Universitat Autònoma de Barcelona, Bellaterra, Spain (J.G.).

Jesús Giraldo (J)

Drug Discovery Biology and Department of Pharmacology, Monash Institute of Pharmaceutical Sciences, Monash University, Parkville, Melbourne, Australia (K.J.G., J.D., A.C., K.L.); Laboratory of Molecular Neuropharmacology and Bioinformatics, Institut de Neurociències and Unitat de Bioestadística, Facultat de Medicina, Universitat Autònoma de Barcelona, Barcelona, Spain (J.G.); Instituto de Salud Carlos III, Centro de Investigación Biomédica en Red de Salud Mental, Bellaterra, Spain (J.G.); and Unitat de Neurociència Traslacional, Parc Taulí Hospital Universitari, Institut d'Investigació i Innovació Parc Taulí and Institut de Neurociències, Universitat Autònoma de Barcelona, Bellaterra, Spain (J.G.).

Jiayin Diao (J)

Drug Discovery Biology and Department of Pharmacology, Monash Institute of Pharmaceutical Sciences, Monash University, Parkville, Melbourne, Australia (K.J.G., J.D., A.C., K.L.); Laboratory of Molecular Neuropharmacology and Bioinformatics, Institut de Neurociències and Unitat de Bioestadística, Facultat de Medicina, Universitat Autònoma de Barcelona, Barcelona, Spain (J.G.); Instituto de Salud Carlos III, Centro de Investigación Biomédica en Red de Salud Mental, Bellaterra, Spain (J.G.); and Unitat de Neurociència Traslacional, Parc Taulí Hospital Universitari, Institut d'Investigació i Innovació Parc Taulí and Institut de Neurociències, Universitat Autònoma de Barcelona, Bellaterra, Spain (J.G.).

Arthur Christopoulos (A)

Drug Discovery Biology and Department of Pharmacology, Monash Institute of Pharmaceutical Sciences, Monash University, Parkville, Melbourne, Australia (K.J.G., J.D., A.C., K.L.); Laboratory of Molecular Neuropharmacology and Bioinformatics, Institut de Neurociències and Unitat de Bioestadística, Facultat de Medicina, Universitat Autònoma de Barcelona, Barcelona, Spain (J.G.); Instituto de Salud Carlos III, Centro de Investigación Biomédica en Red de Salud Mental, Bellaterra, Spain (J.G.); and Unitat de Neurociència Traslacional, Parc Taulí Hospital Universitari, Institut d'Investigació i Innovació Parc Taulí and Institut de Neurociències, Universitat Autònoma de Barcelona, Bellaterra, Spain (J.G.).

Katie Leach (K)

Drug Discovery Biology and Department of Pharmacology, Monash Institute of Pharmaceutical Sciences, Monash University, Parkville, Melbourne, Australia (K.J.G., J.D., A.C., K.L.); Laboratory of Molecular Neuropharmacology and Bioinformatics, Institut de Neurociències and Unitat de Bioestadística, Facultat de Medicina, Universitat Autònoma de Barcelona, Barcelona, Spain (J.G.); Instituto de Salud Carlos III, Centro de Investigación Biomédica en Red de Salud Mental, Bellaterra, Spain (J.G.); and Unitat de Neurociència Traslacional, Parc Taulí Hospital Universitari, Institut d'Investigació i Innovació Parc Taulí and Institut de Neurociències, Universitat Autònoma de Barcelona, Bellaterra, Spain (J.G.) katie.leach@monash.edu.

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