[New therapeutic avenues for neurosteroids in psychiatric diseases].

Discovered in the eighties by Pr Baulieu and colleagues, neurosteroids are a class of neuroactive brain-born steroids, which comprises the steroid hormones, their biosynthesis precursors and their metabolites. They can act through genomic as well as non-genomic pathways. Genomic pathways, only triggered by the neurosteroid hormones, are, in the brain, the same as those largely described in the periphery: the binding of these steroid hormones to nuclear receptors leads to transcription regulations. On the other hand, their precursors and metabolites, such as pregnenolone (PREG), dehydroepiandrosterone (DHEA), their respective sulfate esters, pregnenolone sulfate (PREG-S) and DHEA sulfate (DHEA-S) and allopregnanolone (ALLOP), are defined as neurosteroids, but no corresponding nuclear receptors have been identified so far. In fact, they trigger non-genomic pathways which consist in (i) inhibitory ionotropic receptors, (ii) excitatory ionotropic receptors and (iii) the microtubular system. Hence, inhibitory neurosteroids, whose mostly studied representative is ALLOP, positively modulate, or directly activate, the ionotropic GABA-A receptors. In contrast, excitatory neurosteroids, represented by PREG-S, DHEA-S and DHEA, inhibit the GABA-A receptors, and activate, directly or indirectly, through the sigma-1 receptors, the NMDA glutamate receptors. Neurosteroids of the third group, the microtubular neurosteroids, are able to bind microtubule associated proteins, in particular MAP2, to promote microtubule assembly, neurite outgrowth and in fine structural neuroplasticity. So far, PREG, DHEA and progesterone are the three identified microtubular neurosteroids. The pharmacological properties of neurosteroids have led to specific investigations for assessing their therapeutic potentialities in psychiatric diseases, using validated animal models. In some cases, clinical trials were also performed. These studies showed that ALLOP, the main inhibitory neurosteroid, displayed clear-cut anxiolytic-like and antidepressant-like efficacy in animals. It has been subsequently developed as Brexanolone and tested with success in phase III of clinical trials for the treatment of post-partum depression. Although showing pro-cognitive properties in animals, the sulfated neurosteroids, PREG-S and DHEA-S, were, in contrast, never tested in clinical trials, probably due to their poor stability and proconvulsivant side effects. Their respective non-sulfated forms, PREG and DHEA, showed antidepressant and antipsychotic efficacies in clinical trials, but these drugs never reached the phase III of clinical development because their therapeutic uses would have led to an overproduction of active metabolites responsible for intolerable side effects. The alternative strategy which has been selected consists of the development of non-metabolizable synthetic derivatives of these natural steroids, which keep the same neuroactive properties as their parent molecules, but are devoid of any hormonal side effects. An example of such innovative drugs is MAP4343, a synthetic derivative of PREG, which exhibits potent antidepressant-like efficacy in validated animal models. It is currently tested in depressed patients. Potentialités thérapeutiques des neurostéroïdes en psychiatrie. Les neurostéroïdes constituent une famille de molécules synthétisées par le cerveau, représentée par les hormones stéroïdes elles-mêmes, mais également par certains de leurs précurseurs et métabolites. Ils ont des propriétés neuroactives en stimulant des voies de signalisation non génomiques, spécifiques des neurones. Trois types de neurostéroïdes ont été identifiés selon les voies qu’ils activent, à savoir (i) les neurostéroïdes inhibiteurs, (ii) les neurostéroïdes excitateurs et (iii) les neurostéroïdes microtubulaires. Les neurostéroïdes inhibiteurs activent les récepteurs ionotropiques GABA-A, tandis que les neurostéroïdes excitateurs inhibent les courants GABAergiques et stimulent la neurotransmission glutamatergique (soit directement en activant les récepteurs NMDA, soit indirectement via la stimulation des récepteurs sigma-1). Enfin, les neurostéroïdes microtubulaires sont capables de se lier aux protéines associées aux microtubules, comme MAP2, pour favoriser la croissance des microtubules, et in fine la plasticité neuronale. En regard de leurs actions pharmacologiques, certains neurostéroïdes ont fait l’objet d’études cliniques pour le traitement de maladies psychiatriques. C’est le cas de l’alloprégnanolone, le principal neurostéroïde inhibiteur, qui a montré une efficacité dans le traitement de la dépression du post-partum et de l’anxiété. Contrairement à leurs dérivés sulfatés qui n’ont jamais été testés en clinique, la DHEA (déhydroépiandrostérone) et la prégnénolone ont montré des effets antidépresseurs et antipsychotiques. Cependant, la surproduction éventuelle d’hormones provoquée par leur métabolisation a conduit à développer des dérivés de synthèse non métabolisables. C’est le cas du composé MAP4343, un dérivé de la prégnénolone, qui a montré des effets de type antidépresseur dans différents modèles animaux. Il fait actuellement l’objet d’un développement clinique pour le traitement de la dépression.

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